Роль комбинированных вакцин в иммунопрофилактике коклюша Несмотря на то что в последнее время в нашей стране все громче звучат голоса противников вакцинации как таковой, неоспоримым остается одно – более эффективного метода контроля инфекционных заболеваний человечество не придумало. Это положение справедливо в отношении большинства детских инфекций, в том числе такого коварного и мучительного для пациента заболевания, как коклюш. В данной публикации речь пойдет о современных возможностях вакцинопрофилактики коклюша и роли комбинированных вакцин при ее проведении. Мы предлагаем вдумчивому читателю вместе проанализировать накопленный мировой опыт и постараться найти непредвзятые ответы на наиболее острые вопросы, связанные с применением этого метода.
Обратимся к статистике. Ежегодно в Украине регистрируется 3-4 тыс. случаев коклюша среди детей преимущественно в возрасте до года, когда заболевание протекает особенно тяжело и с осложнениями. К сожалению, на сегодняшний день в Украине до сих пор имеют место случаи смерти детей от этого инфекционного заболевания [1]. Почему же показатели заболеваемости коклюшем среди детского населения в реальности оказываются не настолько низкими, как ожидалось, при имеющемся в Украине 90-95% охвате детей прививками против этого заболевания? Вакцинация против коклюша в 3, 4, 5 (первичная вакцинация) и 18 мес жизни (ревакцинация) хоть и формирует стойкий и достаточно длительный иммунитет, но все же не обеспечивает контроля над этим заболеванием на протяжении всей жизни. Нередко источником инфицирования детей раннего возраста Bordetella pertussis становятся подростки и взрослые.
Как известно, для детей первых месяцев жизни коклюш особенно опасен – именно у них наиболее высок риск развития таких опасных осложнений, как приступы апноэ, пневмония, энцефалит и др. Вакцинацию против коклюша в Украине начинают с 3-месячного возраста, однако невосприимчивость обычно достигается после 3-й прививки, то есть в лучшем случае в возрасте 5-6 месяцев. Этим объясняется необходимость защиты детей первых месяцев жизни от возможных контактов с источниками инфекции – прежде всего с подростками, среди которых циркуляция возбудителя становится возможной в связи с угасанием прививочного иммунитета [2]. Забегая не-сколько вперед, отметим, что во многих развитых странах уже введена обязательная ревакцинация против коклюша дошкольников и младших школьников – ведь именно к возрасту 6-7 лет окончательно утрачивается специфическая иммунная защита, сформированная вакцинацией, проведенной в первые 2 года жизни. Российские ученые приводят данные о том, что среди кашляющих более шести недель школьников около четверти составляют дети с недиагностированным коклюшем, и если для них в большинстве случаев он не несет серьезной опасности для жизни, то для новорожденных контакт с инфицированным может представлять фатальную угрозу [3]. Поэтому совершенно логично, что в настоящее время в развитых странах мира в качестве перспективного направления повышения эффективности вакцинопрофилактики коклюша рассматривается введение бустерных доз современных ацеллюлярных вакцин против коклюша на протяжении всей жизни человека, а также создание и внедрение в клиническую практику новых комбинированных вакцин, специально предназначенных для профилактики коклюша у подростков и взрослых.
Эволюция вакцин: от АКДС до АаКДС, или как много значит одна буква…
С тех пор, как бельгийский иммунолог Жюль Борде в 1906 г. впервые изолировал возбудитель коклюша (рис. 1), начались попытки создания вакцины для его профилактики.
Первая коклюшная вакцина, разработанная более 70 лет назад, была цельноклеточной, то есть представляла собой суспензию убитых B. pertussis. Впервые она появилась на рынке США в 1941 г., а в течение 40-50-х гг. прошлого столетия в развитых странах мира была введена всеобщая вакцинация против коклюша, позволившая значительно снизить заболеваемость и смертность. Обратной стороной медали при проведении вакцинации комбинированными коклюшно-дифтерийно-столбнячными вакцинами с цельноклеточным коклюшным компонентом (АКДС) оказалась достаточно высокая частота поствакцинальных реакций и осложнений. В некоторых странах предпринимались попытки уменьшить охват детского населения вакцинацией против коклюша или же вовсе ввести мораторий на нее. Они привели к резкому росту заболеваемости и смертности (эпидемии коклюша в Великобритании в 1970-80 гг. и в Швеции в 1979-1996 гг.), вследствие чего стала очевидной необходимость возобновления иммунопрофилактики. Однако высокая реактогенность существовавшей вакцины побудила ученых продолжать научные изыскания, направленные на создание следующего, более безопасного поколения комбинированных коклюшно-дифтерийно-столбнячных вакцин. Вопреки первоначальным надеждам, разработка вакцин на основе обезвреженного токсина, продуцируемого B. рertussis, или на основе лишь одного антигенного компонента возбудителя не увенчалась успехом ввиду их низкой эффективности. Следующим логичным этапом стало создание бесклеточных (ацеллюлярных) вакцин нового поколения на основе нескольких антигенов (от 2 до 5) коклюшной палочки, характеризующихся наиболее высокой специфической иммуногенностью (коклюшный токсин (РТ), филаментозный гемагглютинин (FHA), пертактин (PRN), агглютиногены фимбрий (Fim2 и Fim3). Первая такая вакцина появилась в Японии в 1981 г., а с 1991 г. комбинированные адсорбированные ацеллюлярные вакцины для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша (АаКДС) начали применять для плановой вакцинации детей в США [4]; к настоящему времени они включены в календари вакцинации практически во всех странах мира. Сравнительный анализ состава и профиля безопасности вакцин АКДС и АаКДС убедительно свидетельствует о весомых преимуществах современных комбинированных ацеллюлярных коклюшно-дифтерийно-столбнячных вакцин (табл. 1).
Таким образом, появление в распоряжении врачей комбинированных ацеллюлярных коклюшно-дифтерийно-столбнячных вакцин ознаменовало собой принципиально новую эпоху в педиатрической вакцинации: гораздо меньшая реактогенность, возможность создания на их основе новых комбинированных вакцин путем присоединения к базовому ядру АаКДС дополнительных компонентов (гепатитного, полиомиелитного, Хиб), расширение возрастных рамок использования позволили не только повысить эффективность и безопасность иммунопрофилактики, но и внесли весомый вклад в развенчание распространенных мифов в отношении вакцинации против коклюша, дифтерии и столбняка.
Безопасность и эффективность комбинированных коклюшно-дифтерийно-столбнячных вакцин с позиций доказательной медицины
Безусловно, первое, о чем думает врач при планировании вакцинации ребенка, – безопасность применяемой вакцины. В истории развития вакцин против коклюша именно высокая реактогенность АКДС-вакцин стала главной предпосылкой к созданию комбинированных вакцин с ацеллюлярным коклюшным компонентом, и последние действительно оправдали возлагаемые на них надежды, позволив существенно снизить частоту местных и общих поствакцинальных реакций. Так, данные систематического обзора (а систематические обзоры, напомним, занимают высшее место в «иерархической лестнице» доказательной медицины) 52 клинических исследований (49 рандомизированных контролируемых и 3 когортных), в котором оценивалась эффективность и безопасность применения у детей цельноклеточных и ацеллюлярных коклюшно-дифтерийно-столбнячных вакцин, убедительно подтверждают принципиально лучшую переносимость АаКДС-вакцин. На фоне применения цельноклеточных вакцин отмечалось достоверное увеличение частоты возникновения отека и уплотнения мягких тканей в месте инъекции, повышение температуры тела >39°С, эпизодов длительного плача (>2 ч) по сравнению с использованием плацебо или же дифтерийно-столбнячной вакцины. Профиль безопасности ацеллюлярных коклюшно-дифтерийно-столбнячных вакцин, как заключают авторы систематического обзора, значимо превосходит таковой у цельноклеточных АКДС-вакцин [5].
Однако проблема безопасности вакцин против коклюша все же не исчерпывается лишь частотой развития местных и общих поствакцинальных реакций, а также фактически определяемой реактогенностью активных компонентов вакцины. Еще одним немаловажным аспектом безопасности является вид консервантов, используемых в коклюшно-дифтерийно-столбнячных вакцинах. Так, сегодня в представленные на украинском рынке цельноклеточные АКДС-вакцины отечественного и зарубежного производства включают в качестве консервантов соли ртути, и это обстоятельство является очень мощным «козырем» в руках противников вакцинации. Достаточно упомянуть лишь широко распространяемую в СМИ информацию о возможной связи между использованием в вакцинах в качестве консервантов ртутьсодержащих соединений (в частности, тимеросала) и развитием у детей такого тяжелого психического нарушения, как аутизм, хотя данные об этом в научной литературе достаточно противоречивы. Одни ученые приводят данные о наличии прямой корреляции между применением ртутьсодержащих вакцин и частотой расстройств спектра аутизма и ряда других нарушений нейропсихического развития и считают необходимым полностью отказаться от практики использования таких препаратов [6, 7], другие же, напротив, публикуют данные об ее отсутствии [8-10].
На сегодняшний день в Украине зарегистрировано две ацеллюлярные коклюшно-дифтерийно-столбнячные вакцины, которые не содержат в своем составе солей ртути, но различаются по количеству антигенов В. pertussis: двухкомпонентная АаКДС- и трехкомпонентная АаКДС-вакцины. Особого внимания, безусловно, заслуживает производимая всемирно известной фармацевтической компанией «ГлаксоСмитКляйн» ацеллюлярная трехкомпонентная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина Инфанрикс, безопасность которой, помимо значительного количества клинических исследований, убедительно подтверждена 14-летним опытом применения у миллионов детей во всем мире. Вакцина Инфанрикс содержит дифтерийный и столбнячный анатоксины и три антигена В. pertussis: детоксицированный коклюшный токсин, филаментозный гемагглютинин и пертактин – протеин внешней клеточной оболочки коклюшной палочки. Наличие последнего компонента особенно важно с позиций обеспечения высокой эффективности вакцинации, поскольку, как было доказано в ряде исследований, трехкомпонентные вакцины, содержащие пертактин, обеспечивают лучшую иммунную защиту против коклюша по сравнению с двухкомпонентными вакцинами [11, 12]. О гораздо более высокой эффективности АаКДС-вакцин с наличием 3 и более компонентов свидетельствуют данные уже упомянутого крупного метаанализа рандомизированных контролируемых и когортных клинических исследований [5]: показатель абсолютной эффективности пертактинсодержащих АаКДС-вакцин (80-84%) значительно превосходит таковой у одно- и двухкомпонентных АаКДС-вакцин (67-70%). С точки зрения патофизиологии данный факт объясняется тем, что именно антитела к пертактину играют ключевую роль в формировании невосприимчивости к коклюшу посредством обеспечения реализации процессов фагоцитоза и последующей гибели коклюшных палочек [13], которые, как известно, являются главными механизмами гибели этих микроорганизмов при их попадании в организм человека.
Ацеллюлярная, трехкомпонентная, пертактинсодержащая АаКДС-вакцина Инфанрикс, использующаяся в мире с 1994 г., является «родоначальником» вакцин семейства Инфанрикс. Эволюция комбинированных АаКДС-вакцин шла по пути присоединения к базовому ядру АаКДС дополнительных компонентов (гепатитного, полиомиелитного, Хиб), что позволило без ущерба для безопасности решить сразу несколько важных проблем, с которыми сталкиваются врачи при проведении плановой вакцинации. Во-первых, использование комбинированных вакцин дает возможность защитить ребенка сразу от нескольких опасных инфекционных заболеваний, а во-вторых, введение «в одном шприце» вакцинного препарата с несколькими антигенными компонентами позволяет снизить количество инъекций и тем самым облегчить выполнение календаря прививок, уменьшить связанный с вакцинацией стресс у детей и их родителей, сократить бюджетные расходы на организацию вакцинации. В настоящее время в распоряжении украинских врачей есть три вакцины семейства Инфанрикс:
– Инфанрикс – комбинированная вакцина для профилактики дифтерии, столб-няка, коклюша (ацеллюлярная, трехкомпонентная, пертактинсодержащая);
– Инфанрикс ИПВ – комбинированная вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (ацеллюлярная, трехкомпонентная, пертактинсодержащая) и полиомиелита;
– Инфанрикс Гекса – комбинированная вакцина для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (ацеллюлярная, трехкомпонентная, пертактинсодержащая), гепатита В, полиомиелита и заболеваний, возбудителем которых является Haemophilus influenzae типа b.
Особо стоит отметить Инфанрикс Гекса, единственную гексавалентную вакцину, которая обеспечивает защиту от шести заболеваний в одной вакцине. Безусловно, вакцина Инфанрикс Гекса, широко применяемая в педиатрической практике, позволяет быстро выполнить график прививок, увеличивает количество детей, привитых вовремя, и повышает приверженность родителей к вакцинации как методу. Как и все вакцины семейства Инфарикс, Инфанрикс Гекса содержит три антигена коклюша, включая пертактин – важнейший фактор формирования стойкой иммунной защиты от этого заболевания.
Эффективность вакцинации в масштабах страны: от чего она зависит?
Создание инновационных комбинированных вакцин и получение новых данных клинических и эпидемиологических ис-следований изменили подходы к проведению вакцинации в развитых странах мира. В данном контексте показателен пример Австрии – в этом государстве было три исторических периода:
1-й (1946-1997 гг.) – применение только цельноклеточных АКДС-вакцин для всех доз вакцинации против коклюша, дифтерии, столбняка;
2-й (1998-2000 гг.) – смешанная схема, применялись АаКДС и АКДС;
3-й (2000-2003 гг.) – применение только ацеллюлярных АаКДС-вакцин для всех доз вакцинации. Масштабный эпидемиологический анализ показателей заболеваемости детей коклюшем и зависимости уровня охвата вакцинацией и ее эффективности от типа используемых вакцин, проведенный в этой стране в период с 1996 по 2003 год, убедительно продемонстрировал преимущества включения в Календарь прививок только ацеллюлярных АаКДС-вакцин [14]. Как свидетельствуют его результаты, благодаря более высокой безопасности АаКДС-вакцин удалось не только существенно увеличить охват детского населения вакцинацией, но и добиться максимальной ее эффективности (рис. 2).
В течение 8 лет наблюдения по поводу коклюша был госпитализирован 1441 ребенок, среди них 24,1% – младше 6 мес. В Австрии за период наблюдения средний ежегодный показатель госпитализации детей с верифицированным диагнозом «коклюш» удалось снизить с 27,9 (1996 г.) до 6,8 случаев на 100 тыс. населения (2003 г.). Средний возраст, в котором дети заболевали коклюшем, за указанный период вырос с 4,06 (1996 г.) до 5,5 года (2003 г.). В целом, рассматривая данные этого эпидемиологического анализа, можно с уверенностью утверждать, что потенциал использования АаКДС-вакцин в педиатрической практике далеко не исчерпан даже в таких развитых странах, как Австрия. Авторы работы заключают, что поскольку коклюш все еще остается значимой угрозой и причиной госпитализаций детей, будущая стратегия вакцинации должна предусматривать введение дополнительных бустерных доз АаКДС-вакцины подросткам и взрослым. Это в долгосрочной перспективе позволит еще лучше контролировать заболеваемость коклюшем.
Схемы вакцинации против коклюша в Украине и в мире
При проведении вакцинации украинские педиатры руководствуются Национальным календарем профилактической вакцинации, утвержденным приказом МЗ Украины № 48 от 03.02.2006. Согласно этому нормативному документу первичная вакцинация детей против коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита и гемофильной инфекции проводится в возрасте 3, 4 и 5 мес. При этом детям с заведомо высоким риском поствакцинальных осложнений, а также тем, у кого они отмечались после предшествующих введений цельноклеточной АКДС-вакцины, рекомендовано использовать АаКДС-вакцину. При проведении ревакцинации (в возрасте 18 мес) всем детям следует вводить коклюшно-дифтерийно-столбнячную вакцину с ацеллюлярным коклюшным компонентом.
Как же обстоят дела с вакцинацией против коклюша в развитых странах, какие вакцины используют там и в какие возрастные периоды их вводят? Следует признать, что в этом отношении ситуация значительно отличается от таковой в Украине: как показывает анализ утвержденных в настоящее время календарей прививок стран Европы и Северной Америки, во многих из них и для первичной вакцинации, и для последующей ревакцинации используются исключительно ацеллюлярные вакцины. Но, пожалуй, наиболее разительное отличие состоит в том, что ревакцинации проводятся не только в 1,5 года, но и в 4-6 лет, и в подростковом возрасте (табл. 2); в ряде стран также предусматривается возможность введения бустерных доз взрослым.
Ответ на бустерные дозы АаКДС-вакцины
Достаточно часто в повседневной педиатрической практике перед врачами встают вопросы о том, в какие сроки вакцинировать недоношенных детей и насколько эффективна формирующаяся у них специфическая иммунная защита. Такие факторы, как незрелость иммунной системы новорожденных, недостаточное трансплацентарное поступление материнских антител, низкая мышечная масса и потенциальные неблагоприятные эффекты таких часто применяемых у них препаратов, как глюкокортикостероиды, обуславливают повышенный риск возникновения у данной категории пациентов инфекционных заболеваний. И несмотря на то, что очень многие инфекции можно эффективно предотвратить методом вакцинации, ее проведение у недоношенных детей зачастую откладывают, подвергая их серьезному риску. Согласно рекомендациям существующих в настоящее время руководств, вакцинация недоношенных детей должна осуществляться в соответствии с их календарным, а не гестационным возрастом; при этом следует использовать те же вакцины, что и при вакцинации доношенных детей [16, 17]. Изучение иммуногенности и реактогенности шестивалентной вакцины для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (ацеллюлярный компонент), гепатита В, полиомиелита и инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae типа b (Инфанрикс Гекса), и трехкомпонентной АаКДС-вакцины (Инфанрикс) было недавно проведено в ходе последовательных открытых клинических исследований в параллельных группах с участием недоношенных (рожденных до 37 нед гестации) и доношенных детей контрольной группы [18]. В исследование было включено 186 детей, которым была выполнена первичная вакцинация Инфанрикс Гекса в возрасте 2, 4 и 6 мес. Из них бустерную дозу Инфанрикс Гекса получили 155 детей в возрасте 18-20 мес (85 недоношенных и 70 доношенных), бустерную дозу вакцины Инфанрикс – 120 детей в возрасте 4 лет (74 недоношенных и 46 доношенных). Для того чтобы установить иммуногенность вакцины, у детей основной и контрольной групп анализировали уровни антител к ее антигенным компонентам в образцах плазмы крови, взятых за месяц до и после введения первой бустерной дозы (на 2-м году жизни), а также в возрасте 4 лет спустя месяц после введения второй бустерной дозы вакцины. Наряду с этим проводилась оценка реактогенности вакцины. Как показали результаты исследования, у детей обеих групп (как у доношенных, так и у недоношенных) удалось сформировать адекватный иммунный ответ на антигенные компоненты возбудителей коклюша, дифтерии и столбняка. Спустя месяц после введения первой бустерной дозы шестивалентной вакцины Инфанрикс Гекса у свыше 98% детей обеих групп была констатирована серопозитивность практически ко всем антигенам вакцины (чуть ниже уровень иммунной защиты оказался лишь в отношении антигенов вируса гепатита В в группе недоношенных детей – 91,6%).
После введения бустерной дозы вакцины Инфанрикс также не было выявлено каких-либо достоверных различий в эффективности иммунизации у недоношенных и доношенных детей. Обе бустерные дозы вакцины характеризовались хорошей переносимостью. Таким образом, полученные в ходе данных исследований результаты подтверждают необходимость проведения недоношенным детям первичной вакцинации в те же сроки, что и обычным детям, а также целесообразность последующего использования у них бустерных доз ацеллюлярных комбинированных коклюшно-дифтерийно-столбнячных вакцин.
Контроль коклюша у подростков и взрослых – ближайшее будущее или отдаленная перспектива?
В нашей стране вопрос о бустерной вакцинации подростков и взрослых против коклюша остается открытым, и в Национальном календаре профилактической вакцинации, как и в календарях большинства других стран, она пока не предусмотрена. Вместе с тем, многие ученые и клиницисты акцентируют внимание на возможной целесообразности бустерной вакцинации против коклюша этих категорий населения, поскольку с возрастом иммунитет к коклюшу снижается. Очевидно, что для этого целесообразно будет использовать именно АаКДС или ацеллюлярную коклюшно-дифтерийно-столбнячную вакцину с уменьшенным содержанием антигенов дифтерии и столбняка – АаКДС-м.